Usando dados e inteligência artificial

Especialistas discutem quais dados devem ser considerados ao selecionar um candidato a medicamento de alto potencial e como a IA pode ser aproveitada na descoberta de medicamentos em química medicinal.

No início do desenvolvimento da química medicinal, há muitas considerações, como a determinação de agentes promissores e a forma farmacêutica. Tecnologia Farmacêutica entrevistou Chase Smith, PhD, cientista de aplicações sênior da Optibrium (uma empresa de software de descoberta de medicamentos) e Kevin Short, diretor de química medicinal da Verseon International (uma empresa farmacêutica em estágio clínico), que discutem as principais considerações para agentes medicinais em desenvolvimento inicial , desafios e oportunidades em química medicinal, quais dados considerar ao selecionar um candidato a medicamento de alto potencial e como a inteligência artificial (IA) pode ser aproveitada nesse processo.

Considerações-chave no desenvolvimento inicial

tecnologia agrícola: Quais são as principais considerações ao trabalhar com agentes medicinais na fase inicial de desenvolvimento?

Versão curta): A consideração geral mais óbvia é se existem ou não vários caminhos a seguir. Uma vez que o químico medicinal inevitavelmente sintetizará várias rodadas de compostos para otimizar as propriedades físico-químicas, os farmacologistas precisarão garantir que haja modelos de doenças e farmacocinéticos prontamente acessíveis e relevantes que interrogarão os compostos candidatos. Deve haver uma ligação funcional entre o poder em em vitro ensaios e ao vivo eficácia em humanos. Durante todos os itens acima, o químico medicinal precisa estar constantemente atento às propriedades físico-químicas e [consider] se a otimização adicional preserva o plano original de administrar o medicamento pelo método desejado (ou seja, via oral, intravenosa, intraperitoneal, etc.).

Smith (Optibrium): Idealmente, pode-se testar qualquer potencial candidato a medicamento em um modelo de doença bem testado, permitindo sempre identificar o melhor composto possível. Realisticamente, o espaço químico é muito amplo, e bons modelos de doenças em estágio inicial são muitas vezes impraticáveis ​​de serem executados devido ao custo ou ao baixo rendimento.

Consequentemente, uma abordagem em etapas é adotada para os diferentes estágios de descoberta, onde os critérios principais mudam à medida que o projeto evolui. No início, a atenção é muitas vezes focada apenas na atividade e talvez na seletividade. À medida que as coisas progridem, o escopo se expande para incluir uma gama mais ampla de ADMETs. [absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity] propriedades antes de finalmente focar em PK/PD [pharmacokinetics/pharmacodynamics]segurança e capacidade de fabricação em escala.

A descoberta inicial fez grandes avanços em estratégias e métodos para aumentar o rendimento e maximizar a amostragem do espaço químico. No entanto, o maior desafio é mover alguns dos indicadores downstream (ADMET downstream, PK/PD, segurança) mais cedo no processo. As ferramentas computacionais agora contribuem cada vez mais para isso, com o aumento do desempenho da modelagem preditiva em sinergia com a geração de ideias e recursos de enumeração de biblioteca guiada. Essas ferramentas estão facilitando projeções virtuais aprimoradas, gerando previsões de maior qualidade. No geral, isso ajuda a identificar mais rapidamente a matéria química de alta qualidade, evitando pistas falsas antes de investir recursos significativos.

desafios e oportunidades

Tecnologia farmacêutica: Qual você acha que é o maior desafio para a química medicinal no desenvolvimento inicial de medicamentos? A maior área de oportunidade?

Smith (Optibrium): Uma das principais dificuldades é que os resultados de testes e medições em estágio inicial muitas vezes não são traduzidos em sistemas muito mais complexos, em estágio posterior, como modelos animais ou mesmo humanos. Outro problema é que os dados iniciais de descoberta de medicamentos são inerentemente ruidosos devido à incerteza de medição e ao erro experimental. Isso pode levar os projetos na direção errada, desperdiçando tempo e recursos que poderiam ser melhor alocados ou levando à perda de oportunidades.

Embora haja muito hype e promessas em torno da IA ​​na descoberta de medicamentos, ainda há muito a ser comprovado. Ainda assim, várias tecnologias comprovadas estão ultrapassando os limites do que é possível. [Particular] os métodos estão funcionando bem e efetivamente levam em conta a natureza dos dados na descoberta precoce de medicamentos, a variabilidade e a incerteza relativamente altas nas medições e o fato de que a maioria dos compostos só foi medida em subconjuntos de ensaios devido a restrições de tempo ou custo (dados esparsos) . Além disso, para criar confiança e adesão dos cientistas, as tecnologias de IA devem estar alinhadas com a maneira como os cientistas de descoberta pensam e trabalham para alcançar uma adoção mais ampla e aumentar significativamente a taxa de sucesso e a velocidade da descoberta de medicamentos.

Versão curta): Os desafios mais óbvios estão relacionados a doenças com obstáculos adicionais à entrega de medicamentos, como cruzar a barreira hematoencefálica. Encontrar medicamentos prontamente disponíveis para Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla e outras doenças relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) é muito mais complexo do que o desenvolvimento típico de medicamentos não SNC. Ao mesmo tempo, os desafios no desenvolvimento de medicamentos para o SNC significam que o tratamento dessas condições também é um campo de grandes oportunidades. Quanto a outros tipos de oportunidades sistêmicas em química medicinal, vem à mente o uso de todos os dados disponíveis e a aplicação de IA para otimização de chumbo ou reaproveitamento de medicamentos existentes.

Coleta e Uso de Dados.

tecnologia agrícola: Quais dados devem ser considerados ao selecionar um candidato a medicamento de alto potencial? Como esses dados podem ser melhor organizados e usados?

Versão curta): Um grande corpo de dados clínicos sobre medicamentos comercializados e candidatos a medicamentos está disponível publicamente. Há também alguns outros dados publicados sobre compostos de campanhas de química medicinal bem-sucedidas e malsucedidas. Infelizmente, os dados de campanhas fracassadas são relativamente escassos porque as corporações têm muitos desincentivos para publicar essas informações. Quer o volume de dados de programas com falha exceda ou não o de programas bem-sucedidos, a maioria concorda que todos os dados, incluindo dados de programas com falha, são valiosos para o avanço do campo. Os dados completos devem ser agregados e anonimizados de forma útil para fornecer incentivos à publicação e dissipar as preocupações de que a publicação dos dados comprometa a propriedade intelectual.

Smith (Optibrium): Os tipos de dados coletados atualmente (como atividade, solubilidade, estabilidade metabólica, etc.) provavelmente não mudarão significativamente no futuro próximo. A maioria dos primeiros programas de descoberta de medicamentos começa com um conjunto básico de ensaios iniciais e medições compostas projetadas para fornecer prova de princípio de que a ideia em consideração tem mérito. Um fator complicador é que a área terapêutica alvo também influenciará a importância percebida de um tipo de dado sobre outro. Portanto, não é o tipo de dado que é gerado, mas sim a qualidade e quantidade dos dados iniciais que, se melhorados, devem beneficiar programas futuros. As ferramentas computacionais ajudam os cientistas de descoberta de medicamentos a tomar decisões eficazes com base em dados complexos. Isso ajuda a identificar compostos de alta qualidade para síntese e teste, focando rapidamente no melhor composto para progredir para estudos posteriores. Em particular, abordagens computacionais que permitem insights translacionais de dados iniciais para prever melhor dados mais complexos em estágios posteriores, como PK/PD, ao vivo Os resultados de eficácia e segurança aumentam a taxa de sucesso e a velocidade de descoberta.

Um requisito é que os dados sejam armazenados em um formato facilmente acessível. Dados que não são acessíveis de forma fácil e confiável aos processos computacionais representam uma barreira ao progresso. Essencialmente, os dados são isolados ou isolados de análises mais profundas, limitando seu valor e impacto no processo de descoberta de medicamentos. Dados inacessíveis também impedem potenciais esforços de colaboração entre programas, sejam internos ou externos à sua organização.

Inteligência artificial em química médica

tecnologia agrícola: Como a IA pode ser usada no espaço da química medicinal?

Smith (Optibrium): Existem três aplicações principais da IA ​​no espaço da química medicinal: 1) previsão de propriedades de compostos, com base no aprendizado de compostos e dados existentes; 2) química generativa, que gera novas ideias de compostos (estruturas) a serem consideradas no contexto de um projeto de descoberta de drogas; e 3) previsão de reação, ou análise retrossintética, que pode avaliar eficientemente a viabilidade sintética. Fora da descoberta de medicamentos, um desenvolvimento importante na IA tem sido os métodos de aprendizado profundo que aproveitam conjuntos de dados grandes, precisos e abrangentes (Big Data) para gerar modelos preditivos de qualidade sem precedentes. Por outro lado, os dados disponíveis nos primeiros projetos de descoberta de medicamentos são muito menores do que em outros campos. Além disso, os dados de descoberta de medicamentos são altamente variáveis ​​e esparsos devido ao fato de que a maioria dos compostos foi medida apenas em subconjuntos de todo o espectro de ensaios. No entanto, os desenvolvimentos recentes nos métodos de IA permitem que eles gerem insights, mesmo a partir desses dados desafiadores, para destacar oportunidades que podem ter sido perdidas devido a dados incertos, ausentes ou imprecisos. No entanto, o químico medicinal especialista, com experiência e conhecimento da química e biologia subjacentes a um projeto, está em uma posição ideal para tomar decisões informadas que também podem orientar o mecanismo de IA. Este é o conceito de inteligência aumentada, em que especialistas humanos e algoritmos de IA são combinados para alcançar os melhores resultados.

Versão curta): À medida que coletamos conjuntos de dados muito maiores e mais complexos de ensaios funcionalmente preditivos cada vez mais avançados, as ferramentas de aprendizado de máquina podem tornar as operações de química medicinal mais eficientes. Existem outras áreas em que a IA pode ser útil. Por exemplo, proteínas funcionalmente inter-relacionadas (por exemplo, quinases, proteases e receptores acoplados à proteína G) e seus inibidores estruturalmente inter-relacionados prestam-se à análise usando ferramentas de IA. A IA que examina relações complexas entre estrutura e atividade também pode ajudar na otimização de leads. Outras ferramentas de IA podem ajudar a integrar o ciclo de desenvolvimento da química medicinal com a química de processo e a fabricação em escala. Embora haja muita exuberância em torno da IA ​​hoje, uma grande questão não respondida é se a IA permitirá que os químicos medicinais resolvam problemas de outra forma intratáveis. Isso continua a ser visto.

Sobre o autor

Meg Rivers é editora sênior da Tecnologia Farmacêutica grupo e BioPharm Internacional.

Detalhes do item

Tecnologia Farmacêutica
Voo. 46, Nº 4
abril de 2022
Páginas: 21–22

Citação

Ao se referir a este artigo, cite como M. Rivers, “Early Developmental Medicinal Chemistry: Data Utilization and Artificial Intelligence” Tecnologia Farmacêutica46 (4) 2022.

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